Oraliai tirpstančios plėvelės gaminamos įvairiais būdais, tokiais kaip liejimas tirpikliu, ekstruzijos karštu lydymu būdu, pusiau kietas liejimas, kietos dispersinės ekstruzijos ir valcavimas. Autoriai aptaria šiuos metodus ir įvairius parametrus, kuriais vertinamos tirpstančios plėvelės.
2011 m. Sausio 02 d
Autorius: Farmacijos technologijų redaktoriai
Farmacijos technologija
35 tomas, 1 leidimas
Oralinės plonos plėvelės arba peroraliai tirpstančios plėvelės (ODF) suteikia greitą aktyvaus farmacinio ingrediento (API) išsiskyrimą, kai jis dedamas ant liežuvio. ODF yra alternatyva per burną suyrančioms tabletėms. Šios vaisto formos dedamos ant paciento&# 39 liežuvio ar bet kurio burnos gleivinės audinio. Drėgna seilėmis, plėvelė greitai hidratuojasi ir prilimpa prie tepimo vietos. Jis greitai suyra ir ištirpsta, kad išleistų vaistą, skirtą absorbcijai gleivinėje, arba su pakeitimais leidžia absorbuotis per virškinimo traktą, pasižymint greitai tirpstančiomis savybėmis. Iš pradžių šios plėvelės buvo pradėtos naudoti kaip burnos gaivinimo produktai, kurių sudėtyje yra mentolio ir timolio. Šias plėveles galima įsigyti kaip kvėpavimą gaivinančius produktus iš „Johnson&“; Johnsonas (Naujasis Bransvikas, NJ) ir Wrigley (Čikaga) JAV ir Europoje bei batai (Notingemas) Jungtinėje Karalystėje. „Zengen“ (Woodland Hills, CA) JAV gamina chloraseptinę reljefo juostelę, kuria tiekiamas benzokainas - vietinis anestetikas gerklės skausmui gydyti.
Šiuose ODF yra plėveles formuojantys polimerai, tokie kaip hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), hidroksipropilceliuliozė (HPC), pululanas, karboksimetilceliuliozė (CMC), pektinas, krakmolas, polivinilacetatas (PVA) ir natrio alginatas. Į papildomus komponentus įeina plastifikatoriai, saldikliai ir kvapiosios medžiagos, dažikliai, seilių stimuliatoriai ir tirštikliai. Greitai tirpstančioms plėvelėms tinka naudoti nikotiną keičiantį transderminį vaistą ir kaip priešuždegiminius bei antihistamininius vaistus. Antipsichoziniai ir miego sutrikimų turintys vaistai taip pat yra potencialūs kandidatai į receptinius produktus (1–4). ODF pranašumai yra pagerintas perkeliamumas, lengvas vartojimas, tikslus dozavimas, ekonomiškumas ir geresnis paciento atitikimas.
ODF gamyba
ODF gamyboje gali būti naudojamas vienas iš šių procesų arba jų derinys: liejimas tirpikliu, pusiau kietas liejimas, karšto lydalo ekstruzija (HME), kietosios dispersinės ekstruzijos ir valcavimas (1, 4). Dažniausiai naudojami plėvelių gamybos metodai yra liejimas tirpikliu ir HME.
Tirpiklių liejimo metodas. Pageidautina, kad ODF būtų paruoštas naudojant liejimą tirpikliais, kai vandenyje tirpūs ingredientai ištirpinami ir gaunamas skaidrus, klampus tirpalas. API ir kiti agentai ištirpinami mažesniais kiekiais tirpale ir derinami su dideliu vaistu. Šis mišinys įpilamas į vandeninį klampų tirpalą. Įstrigęs oras pašalinamas vakuumu. Norint gauti vienodą plėvelės savybę ir storį, ją reikia pašalinti. Gautas tirpalas liejamas kaip plėvelė, leidžiamas išdžiūti ir supjaustomas norimo dydžio gabalėliais. API savybės turi lemiamą vaidmenį renkantis tinkamą tirpiklį. Reikėtų atsižvelgti į fizikines ir chemines API savybes. Šios savybės apima API suderinamumą su kitomis plėveles formuojančiomis pagalbinėmis medžiagomis, suderinamumą su tirpikliais, pasirinktos API polimorfinį pobūdį ir jautrumą temperatūrai. Gaminant ir pakuojant ODF reikia imtis specialių atsargumo priemonių norint kontroliuoti drėgmės poveikį. 1 paveiksle pavaizduoti kritiniai veiksniai, susiję su ODF gamyba naudojant liejimo tirpikliais metodą. Plėvelės stabilumui ir mechaninėms savybėms didelę įtaką daro drėgmė. Kitas veiksnys, reikalaujantis griežtos kontrolės, yra temperatūra. Tirpalo klampumui ir API jautrumui temperatūrai palaikyti reikalingos kontroliuojamos temperatūros sąlygos (4).
Norint užpilti tirpalą ant inertiško pagrindo, reikalingos tam tikros rūšies įranga, pavyzdžiui, ritinėliai. Tarpas tarp ritinėlio ir pagrindo lemia reikiamą plėvelės storį. Paskutinis etapas - plėvelės džiovinimas - pašalina tirpiklį ir padeda gauti gatavą produktą. Paprastai stiklo, plastiko arba teflono plokštės naudojamos kaip inertiška plėvelės liejimo bazė. Kai gamybos technologija perkeliama iš laboratorijos į gamybos apimtį, gali kilti keletas problemų. Šios problemos gali apimti plėvelės liejimą, vienodo storio plėvelės gavimą ir tinkamą pavyzdžio džiovinimą. Paskutiniame džiovinimo etape reikia pasirinkti tinkamą džiovyklės tipą.
Kai plėvelės išdžiovinamos, pjaustomos, nuplėšiamos ir pakuojamos. Galima supjaustyti tinkamo dydžio ir formos plėveles. Dažniausiai siūlomi plėvelių dydžiai yra 3 x 2 cm2 ir 2 x 2 cm2. Pakavimo talpyklos pasirinkimas yra ne mažiau svarbus ODF parametras. Pakuotės konteineris turi būti pakankamai mechaniškas, kad apsaugotų plėvelę gabenimo metu ir nuo išorinių veiksnių, tokių kaip temperatūra ir drėgmė. Atsižvelgiant į plėvelės savybes, galima pasirinkti vienetinius konteinerius ir kelių blokų balionėlius. Prieš pakuojant į antrinio pakavimo konteinerį (4), supakuotos plėvelės yra tikrinamos.
Karšto lydalo ekstruzija. HME dažniausiai naudojamas granulėms, pailginto atpalaidavimo tabletėms ir transderminėms bei transmukozinėms vaistų tiekimo sistemoms gaminti (5). Neseniai HME procesas įgijo populiarumą farmacijos pramonėje. Remdamiesi plastikų pramonės žiniomis, formuotojai gali išspausti vaistų, polimerų ir plastifikatorių derinius į įvairias galutines formas, kad pasiektų norimą vaisto išsiskyrimo profilį (5). Plėvelių apdirbimas tokiu būdu apima polimero formavimą į plėvelę kaitinant, o ne naudojant tradicinį liejimo tirpikliu metodą (4).
HME pranašumai formuojant plėvelę yra šie:
· Nereikia naudoti tirpiklio ar vandens
· Mažiau apdorojimo žingsnių
· API suspaudimo savybės gali būti nesvarbios
· Geras tirpių vaistų sklaidos mechanizmas
· Vienodesnis smulkių dalelių išsisklaidymas dėl intensyvaus maišymo ir maišymo
· Mažiau energijos, lyginant su didelio šlyties metodais
· Mažiausiai atliekų atliekoms
· Galimybė padidinti mastelį
· Gera darbo parametrų kontrolė.
HME procese API ir kitos pagalbinės medžiagos sumaišomos sausoje būsenoje, pradedamas kaitinimo procesas, o išlydyta masė išspaudžiama iš karšto lydalo ekstruderio. Šio proceso pranašumas yra visiškas tirpiklio pašalinimas. Plėvelėms leidžiama atvėsti ir supjaustomos norimo dydžio. Aukšta temperatūra, naudojama procese, yra tinkama naudoti stabiliems vaistams. Šiame procese negalima naudoti vaistų, jautrių temperatūrai.
I lentelėje lyginamas tirpiklio liejimas ir HME ODF gamybai. Tirpiklio liejimas yra vandeningas procesas, tinkamas termolabiems ir termiškai stabiliems vaistams, palyginti su HME, kuris yra bevandenis ir reikalaujantis termostabilių vaistų. Repka ir kt. ištirta chlorfeniramino maleato (CPM) įtaka HME aktualioms HPC plėvelėms (5). Buvo pranešta, kad CPM veikia kaip efektyvus plastifikatorius, todėl padidėja procentinis pailgėjimas ir sumažėja tempimo stipris priklausomai nuo koncentracijos. CPM taip pat veikia kaip perdirbimo priemonė karšto lydalo plėvelėms išspaudžiant, nes leidžia plėveles apdoroti žemesnėje temperatūroje (6).
Buvo atliktas HME ir HPV plėvelių, turinčių septynis polimerų priedus, biologinis sukibimas savybių įvertinimas žmonių tiriamųjų epidermyje (7). HME paruošė HPC plėveles su priedais su plastifikatoriais ir be jų. Karbomero (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) ir polikarbofilo įtraukimas į HPC plėveles žymiai padidino bioadheziją. Buvo atlikta daugybė tyrimų, naudojant HME ruošiant kietąsias dispersijas. Buvo pranešta, kad tirpstantis maišomų komponentų išspaudimas sąlygojo amorfinio kietojo tirpalo susidarymą, tuo tarpu nesimaišančio komponento ekstruzijos dėka amorfinis vaistas išsisklaidė kristalinėje pagalbinėje medžiagoje (8). Šis procesas buvo naudingas ruošiant kietas dispersijas viename etape. Ekstruderis susideda iš dviejų skirtingų dalių. Pirmąją dalį sudaro konvejerių sistema, kuri transportuoja medžiagą ir paskirsto tam tikrą laipsnį. Antroji dalis, dažų sistema, suformuoja medžiagas į reikiamą formą. Vaisto-nešiklio mišinys užpildomas surinktuve ir ekstruderiu perduodamas, sumaišomas ir išlydomas. Stiebas formuoja lydalo formą reikiama forma, pavyzdžiui, granulėmis, granulėmis, plėvelėmis ar milteliais, kurie gali būti toliau perdirbami į įprastas tabletes ar kapsules. Medžiagos, jautrios oksidacijai ir hidrolizei, turėtų būti visiškai pašalintos deguonimi ir drėgme (9).
Pusiau kietas liejimas. Pusiau kietų medžiagų liejimo būdu paruošiamas vandenyje tirpaus, plėvelę formuojančio polimero tirpalas. Gautas tirpalas pridedamas prie rūgštyje netirpaus polimero (pvz., Celiuliozės acetato ftalato ir celiuliozės acetato butirato) tirpalo, kuris prieš tai paruoštas amonio arba natrio hidroksidu. Įpilamas tinkamas kiekis plastifikatoriaus, kad būtų gauta gelio masė. Paruošta gelio masė sudedama į plėveles ar juosteles, naudojant kontroliuojamą šilumos šaltinį. Plėvelės storis kontroliuojamas tarp 0,015–0,05 colio (9).
Kietosios dispersinės ekstruzijos. Kietos dispersijos terminas reiškia vieno ar daugiau API dispersiją kietoje inertiniame nešiklyje, esant amorfiniams hidrofiliniams polimerams, naudojant tokius metodus kaip HME. Ekstruzijos metu kietos dispersijos metu nesimaišantys komponentai ekstruduojami vaistu ir paruošiamos kietos dispersijos. Kietosios dispersijos formuojamos į plėveles štampų pagalba. Vaistas ištirpinamas tinkamame skystame tirpiklyje. Šis tirpalas yra įtrauktas į poliolių, tokių kaip polietilenglikolio, lydymą, gautą žemesnėje kaip 70 ° C temperatūroje, neišimant skysto tirpiklio. Pasirinktas tirpiklis arba ištirpintas vaistas gali nesimaišyti su polietilenglikolio lydymu. Kietoje dispersijoje nusodinto vaisto polimorfinę formą gali paveikti naudojamas skystas tirpiklis (9, 10).
Valcavimo metodas. Taikant valcavimo metodą, tirpalas arba suspensija, kurioje yra vaisto, suvyniojami ant nešiklio. Tirpiklis yra daugiausia vanduo ir vandens bei alkoholio mišinys. Plėvelė išdžiovinta ant ritinėlių ir supjaustoma norimo dydžio ir formos. Plėvelė pagaminta paruošiant premiksą ir pridedant API, o vėliau formuojama plėvelė (11). Premiksas arba pagrindinė partija, kurioje yra plėvelę formuojantis polimeras, polinis tirpiklis ir kitos pagalbinės medžiagos, išskyrus API, pridedami prie pagrindinės partijos tiekimo rezervuaro. Iš anksto nustatytas pagrindinės partijos kiekis yra kontroliuojamas ir tiekiamas per dozavimo siurblį ir valdymo vožtuvą maišytuvams. Reikalingas vaisto kiekis pridedamas į norimą maišytuvą per angą. Sumaišius API su pagrindine partija, gaunama vienoda matrica, matrica paduodama į indą, naudojant dozavimo pompas. Plėvelės storis kontroliuojamas dozavimo voleliu. Galiausiai plėvelė suformuojama ant pagrindo ir pernešama per atraminį ritinį. Drėgna plėvelė džiovinama kontroliuojamu dugno džiovinimu, geriausia, kai plėvelės paviršiuje nėra išorinių oro srovių ar šilumos.
ODF vertinimas
ODF vertinamas pagal įvairius parametrus, tokius kaip storis, plėvelės mechaninės savybės, lankstymo ištvermė, analizės / vaisto kiekis, taip pat tiriant in vitro suirimą, tirpimą in vitro, paviršiaus morfologiją ir skonį (12, 13). ).
Storis. Juostos storį skirtingose vietose galima išmatuoti mikrometru. Šis matavimas yra būtinas norint nustatyti plėvelės storio vienodumą, nes šis storis yra tiesiogiai susijęs su dozės tikslumu juostelėje.
Plėvelės mechaninės savybės. Techninės savybės yra tempiamasis stipris, pailgėjimas procentais ir tamprumo modulis.
Tempiamasis stipris. Tempiamasis stipris yra didžiausias įtempis, taikomas taškui, kuriame juostelės pavyzdys nutrūksta. Jis apskaičiuojamas iš trūkimo metu veikiamos apkrovos, padalytos iš juostos skerspjūvio ploto, kaip nurodyta toliau pateiktoje lygtyje:
Procentinis pailgėjimas. Kai daromas stresas, plėvelės pavyzdys ištempiamas, ir šis įtempis vadinamas įtempiu. Deformacija iš esmės yra plėvelės deformacija, padalyta iš pradinio mėginio matmens. Didėjant plastifikatoriaus kiekiui, pastebimas plėvelės pailgėjimas.
Atsparumas ašaroms. Plastikinės plėvelės atsparumas plyšimui yra sudėtinga jo didžiausio atsparumo plyšimui funkcija. Naudojamas labai mažas apkrovos greitis - 51 mm / min. Jis skirtas išmatuoti jėgą, kuri inicijuoja ašarojimą. Didžiausias įtempis ar jėga (paprastai nustatoma artėjant įbrėžimo pradžią), reikalinga bandiniui suplėšyti, registruojama kaip atsparumas plyšimui niutonais.
Jaunojo&# 39 modulio arba tamprumo modulis. Jaunojo&modulis arba tamprumo modulis yra plėvelės standumo matas. Jis parodytas kaip veikto įtempio santykis, padalytas iš deformacijos elastinės deformacijos srityje:
Kietos ir trapios juostelės pasižymi dideliu atsparumu tempimui ir Young&# 39 moduliu, mažesniu pailgėjimu procentais.
Atlenkiama ištvermė. Atlenkimo ištvermė nustatoma kartojant plėvelės lankstymą toje pačioje vietoje, kol plėvelė nutrūks. Kiek kartų plėvelė sulankstyta nesulaužant, apskaičiuojamas kaip sulankstymo ištvermės vertė.
Testas / narkotikų kiekis. Tyrimo / vaisto kiekis nustatomas bet kuriuo standartiniu tyrimo metodu, aprašytu konkrečiam API bet kurioje iš standartinių farmakopėjų.
In vitro dezintegracija. Suirimo laikas parodo plėvelės dezintegracijos ir tirpimo savybes. Šiam tyrimui, atsižvelgiant į reikiamus dozės dydžius, plėvelė buvo dedama ant nerūdijančio plieno vielos tinklo, kuriame buvo 10 ml distiliuoto vandens. Laikas, reikalingas plėvelei suirti, buvo pažymėtas kaip in vitro suirimo laikas.
Tirpinimas in vitro. In vitro tirpinimo tyrimus galima atlikti naudojant standartinio krepšio ar irklų aparato, aprašyto bet kurioje iš farmakopėjos, modifikacijas, nes įprastas irklų aparatas gali sukelti plėvelės plūdrumą. Tirpinimo terpė bus parinkta atsižvelgiant į kriauklės sąlygas ir didžiausią API dozę.
Paviršiaus morfologija. ODF paviršiaus morfologijos tyrimas atliekamas naudojant aplinkos skenuojančio elektrono mikroskopijos metodą. Plėvelės vienodumas, porų ir juostelių nebuvimas rodo gerą ODF kokybę.
Skonio vertinimas. Skonio įvertinimo tyrimą galima atlikti pasitelkiant savanorių grupę. ODF turėtų būti pacientui priimtino pageidaujamo saldumo ir skonio. Tam naudojami in vitro metodai, naudojant skonio jutiklius, specialiai sukurtą aparatą, ir vaisto atpalaidavimas modifikuotais farmakopėjos metodais. Taip pat buvo pranešta apie eksperimentus, kuriuose naudojami elektroniniai liežuvio matavimai, kad būtų galima atskirti saldumo lygius formuojant skonį.
Klinikiniai ir norminiai reikalavimai
Norint parodyti vaisto bioekvivalentiškumą esamo geriamojo vaisto bioekvivalentiškumui, reikia sutrumpintai pateikti naują vaistą. Tiriami tirpimo in vitro tyrimai ir terapinis lygiavertiškumas. Gali būti įvertintas peroraliai suyrančios tabletės ir ODF biologinis ekvivalentiškumas. Jei ODF parodytas kitoks tikslinis farmakokinetinis profilis, palyginti su esamu parduodamu produktu, ODF yra laikoma nauja dozavimo forma. Norint sukurti naują vaisto formą, reikia atlikti naują klinikinį tyrimą. Naujas klinikinis tyrimas suteikia trejų metų išskirtinumo produkto pranašumą. Ikiklinikinių toksiškumo tyrimų atlikti nereikia, jei molekulė yra tokia pati kaip patvirtinto produkto. Tokiais tyrimais turi būti įrodyta saugos, toleravimo ir veiksmingumo savybės. Burnos gleivinės dirginimo tyrimai atliekami tiek su gyvūnų modeliais, tiek su žmonėmis. Žiurkėno skruosto maišelis yra tinkamiausias modelis, pagal kurį galima numatyti dirginimo kriterijus prieš atliekant bandymus su žmonėmis (12).
Išvada
ODF yra galima alternatyvi dozė, vartojama per burną suyrančioms tabletėms. Šie filmai suteikia malonų burnos jausmą ir greitą burnoje suskaidymą. Tirpiklių liejimas, karšto lydalo ekstruzija, pusiau kietas liejimas, kietos dispersinės ekstruzijos ir valcavimas yra svarbūs šių plėvelių gamybos būdai.
Renuka Mishra * yra docentas, o Avani Aminas - Nirmos universiteto Farmacijos instituto Farmacijos ir farmacijos technologijos katedros profesorius, Ahmedabadas, Gujaratas, Indija, Sarkhej-Gandhinagar greitkelis, Ahmedabad, Gujarat, Indija, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Kam turėtų būti adresuojama visa korespondencija.
Nuorodos
1. S. Borsadia, D. O' Halloran ir JL Osborne, „Drug Del. Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh ir W.Pfister," Intraoralinės pristatymo sistemos: apžvalga, dabartinė būklė ir ateities tendencijos," narkotikų pristatymo į burnos ertmę: molekulės į rinką, T. Ghosh ir W. Pfister, Red. (Taylor G. G.; Francis, Florida, CRC Press, 2005), p. 1–34.
3. PV Arnum," Kietųjų dozių gamybos užsakomosios paslaugos," Pharm. Technol. 30 (6), 44–52 (2006).
4. R. Mishra ir A. Amin, Pharm. Technol. Euras. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka ir kt.," Hot Melt Extrusion," farmacijos technologijos enciklopedijoje, J. Swarbrick ir J. Boylan, Red. („Marcel Dekker Inc.“, Niujorkas, 2 tomas, 2-asis leidimas, 2002 m.), 1488–1504 psl.
6. MA Repka ir JW McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297–304 (2001).
7. M. Repka ir JW McGinity, J. Kontroliuojamas leidimas 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharmas. Biopharm. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya ir kt., Int. J. Chem. Technika. 2 tyrimas (1), 578–583 (2010).
10. Gole et al.," Farmacijos ir kitos dozavimo formos," JAV patentas 5648093, 1997 m. Liepa.
11. „RK Yang“ ir kt., „GG quot“; Ploni plėvelės su nesavarankiškai agreguojančiu vienalyčiu nevienalytiškumu ir iš jų pagamintos vaistų tiekimo sistemos, „GG quot“; JAV patento paraiška 20080226695.
12. R. Mishra ir A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. „RP Dixit“, „SP Puthli“, J. Kontroliuojamas leidimas 139 (2), 94–107 (2009).